چرا ام اس در شمال اروپا شایع تر است؟ ردپای ژنتیکی چوپانان عصر برنز در حمله سیستم ایمنی به اعصاب
به گزارش پری بلاگ، بیماری ام اس یا مالتیپل اسکلروزیس (Multiple Sclerosis)، نوعی اختلال خودایمنی است که در آن گلبول های سفید خون به بافت چربی محافظ دور رشته های عصبی حمله می نمایند.
نقشه پراکندگی این بیماری در دنیا شرایط نامتقارنی را نشان می دهد؛ نرخ ابتلا به ام اس در کشورهایی مثل دانمارک، نروژ، سوئد و اسکاتلند به مراتب بالاتر از کشورهای خاورمیانه یا اطراف خط استوا است. پزشکان سال ها گمان می کردند که این اختلاف آماری صرفاً به آب وهوا یا دوری از آفتاب مربوط می گردد، اما پرسش اساسی این بود که چرا با تغییر اقلیم هم خطر ابتلا برای مهاجران شمال اروپا پابرجا می ماند.
مختصر و مفید: چرا ام اس در شمال اروپا شیوع بیشتری دارد؟آنالیز دی ان ای پنج هزار ساله نشان می دهد جهش های ژنتیکی ایجادنماینده ام اس، حدود 5000 سال پیش به وسیله چوپانان کوچ نشین یامنایا به شمال اروپا منتقل شدند. این ژن ها در گذشته با ایجاد پاسخی خشن و سریع، انسان را در برابر عفونت های کشنده حیوانی زنده نگه می داشتند. امروزه در غیاب آن میکروب ها و در محیط تمیز شهری، همان ارتش دفاعی فعال، غلاف عایق اعصاب یعنی میلین را به اشتباه هدف تخریب قرار می دهد.
آنالیز های باستان شناسی ژنتیکی در سال های اخیر نشان دادند که دلیل اصلی این اختلاف، ریشه در تاریخی بسیار کهن تر از آنچه تصور می شد دارد. داده های به دست آمده از توالی یابی ژنوم انسان های باستانی فاش کرد که مردم شمال غرب اروپا حامل تبار ژنتیکی متفاوتی در سیستم دفاعی خود هستند. شناخت این جهش های باستانی فقط یک بحث نظری نیست، بلکه سازوکار واقعی بیماری های خودایمنی و شیوه واکنش بدن در زندگی شهری امروز را برای پزشکان روشن نموده است.
آیا کمبود نور خورشید و ویتامین دی دلیل اصلی شیوع ام اس است؟
سال ها پزشکان تفاوت بروز جغرافیایی شیوع ام اس را با مقدار دریافت نور آفتاب توجیه می کردند. بر پایه این فرضیه قدیمی، ساکنان عرض های جغرافیایی بالا به دلیل زاویه تابش خورشید، پرتو فرابنفش کمتری دریافت می نمایند و سطح ویتامین دی (Vitamin D) در خون آن ها پایین می آید. ویتامین دی در سیستم ایمنی نقش تنظیم نماینده دارد و از واکنش های التهابی شدید جلوگیری می نماید، بنابراین کمبود آن را دلیل اصلی حمله لنفوسیت ها به عصب می دانستند. پژوهش های بالینی هم مصرف مکمل ویتامین دی را به عنوان یکی از راه های کاهش خطر بیماری تایید کردند.
با این همه، فرضیه نور خورشید توان پاسخ دادن به همه پرسش ها را نداشت. بومیان اینوئیت در منطقه ها بسیار سرد و کم نور قطب شمال زندگی می نمایند، اما آمار ابتلای آن ها به ام اس نزدیک به صفر است. بعلاوه نوادگان مهاجران انگلیسی در استرالیای آفتابی، باز هم نرخ بالایی از ام اس را بروز می دهند. این تناقض های مشخص اثبات کرد که نور کم خورشید تنها یک عامل تحریک نماینده محیطی است و دلیل اصلی در کدهای ژنتیکی نهفته است.
پروژه دیرینه ژنومیک و توالی یابی استخوان های پنج هزار ساله
تحول علمی بزرگ زمانی رخ داد که باستان شناسی ژنتیکی یا دیرینه ژن شناسان (Paleogenomics) وارد پژوهش های بالینی شد. گروهی از دانشمندان بین المللی به سرپرستی اسکه ویلرسلف (Eske Willerslev) اسکلت های تاریخی را آنالیز کردند. آنها دی ان ای استخراج شده از استخوان و دندان حدود 5000 انسان باستانی از دوره پارینه سنگی تا قرون وسطی را در منطقه ها مختلف اوراسیا به صورت کامل مشخص توالی کردند.
این کار بزرگ ترین مجموعه داده ژنتیکی باستانی دنیا را در اختیار پزشکان گذاشت تا بتوانند سیر تغییرات دفاعی بدن انسان را در ده هزار سال اخیر با شواهد عینی آنالیز نمایند.
پژوهشگران در قدم بعدی، کدهای ژنتیکی این استخوان ها را با داده های بیولوژیکی بیش از 400 هزار شهروند امروزی در بانک زیستی انگلستان (UK Biobank) مقایسه کردند. نتیجه کاملاً روشن بود؛ جهش های افزایش دهنده خطر ام اس نه در بومیان شکارچی غرب اروپا وجود داشت و نه در اولین کشاورزان خاورمیانه. نشانه ها ورود جمعیتی تازه از سمت شرق را در حدود پنج هزار سال پیش تایید می کرد که ژن های ایمنی کاملاً جدیدی را به ساکنان بومی اروپا منتقل نموده بودند.
گله داران یامنایا و مهاجرت بزرگ عصر برنز به شمال قاره اروپا
حدود 3000 سال پیش از میلاد مسیح، اقوامی دامدار و کوچ نشین به نام یامنایا (Yamnaya) از دشت های پونتیک در شمال دریای سیاه و خزر به سمت مرکز و شمال اروپا حرکت کردند. آنان اسب را اهلی نموده بودند، ارابه های چرخ دار داشتند و گله های بزرگ گاو و گوسفند را مدیریت می کردند. این مردمان با ورود به منطقه ها شمالی مانند دانمارک، آلمان، سوئد و بریتانیا با سرعت جایگزین جمعیت های محلی شدند.
آنالیز های جمعیتی نشان می دهد امروزه مردم شمال غرب اروپا بیش از 50 درصد از ساختار ژنتیکی خود را مستقیماً از اقوام یامنایا به ارث برده اند. در مقابل، حرکت این چوپانان به سمت جنوب قاره اروپا و حاشیه دریای مدیترانه بسیار کمتر بود و ساکنان آن منطقه ها ترکیب ژنی کشاورزان کهن را حفظ کردند. همین تفاوت جمعیتی باعث شد ژن های مرتبط با التهاب و واکنش سریع ایمنی در شمال اروپا تثبیت شوند و یک شیب ژنتیکی واقعی از شمال به جنوب شکل بگیرد.
نقش حیوانات اهلی در دگرگونی و مسلح شدن سیستم ایمنی نیاکان
دامداران استپ در شرایط سختی روزگار می گذراندند و زندگی آن ها شبانه روز با دام ها گره خورده بود. نگهداری صدها رأس دام در کمپ های خاکی، انسان را مدام در معرض تماس با مدفوع، شیر خام، ترشحات حیوانی و انواع لاشه ها قرار می داد. بیماری های مشترک بین انسان و حیوان یا زئونوتیک (Zoonotic) مثل انواع باکتری های کشنده و انگل های خونی، به صورت مداوم جان جوانان و بچه ها این قبیله ها را می گرفت.
در چنان محیط آلوده ای، اگر سیستم دفاعی فردی کند یا ملایم عمل می کرد، فرد خیلی زود در اثر یک عفونت ساده خونی جان خود را از دست می داد. تنها کسانی توانستند به سن فراوری مثل برسند و ژن های خود را به نسل بعد برسانند که سیستم ایمنی آنها به شدت حساس و تهاجمی بود. به این ترتیب، سازوکار دفاعی نیاکان دامدار ما طوری تنظیم شد که در برابر کوچک ترین میکروب حیوانی، سیلی از التهاب تخریب نماینده به راه بیندازد تا باکتری فوراً نابود گردد.
مکانیسم عملکرد ژن های باستانی سیستم دفاعی در بدن انسان
در میان ژن های منتقل شده از چوپانان یامنایا، واریانت های واقع در کمپلکس سازگاری بافتی یا آنتی ژن لکوسیت انسانی (HLA) نقش اصلی را دارند. برجسته ترین این ژن ها، اللی موسوم به HLA-DRB1*15:01 است. این الل کدهای مربوط به فراوری گیرنده هایی را در سطح سلول های ایمنی می سازد که وظیفه دارند تکه های پروتئینی میکروب ها را به سلول های کشنده یا لنفوسیت های تی (T cells) نشان دهند تا دستور شلیک صادر گردد.
این گیرنده باستانی مانند یک ردیاب قوی کار می کرد و پروتئین های باکتری های دامی را بلافاصله شناسایی می کرد. کسانی که این ژن خاص را داشتند در روبروه با بیماری های خطرناکی مانند سیاه زخم یا عفونت های گوارشی حیوانی، شانس بقای بسیار بالاتری به دست می آوردند. این سودمندی تکاملی باعث شد فراوانی این واریانت در گذر قرن ها در شمال اروپا بالا برود، بی آنکه آن نیاکان بدانند همین گیرنده حساس، هزاران سال بعد بافت های خودی را هدف می گیرد.
پارادوکس عدم انطباق فرگشتی و چرایی حمله به بافت خودی
مشکل از جایی شروع شد که محیط زندگی انسان در دو قرن اخیر تغییر کرد، اما کدهای بیولوژیکی در بدن دست نخورده باقی ماندند. این شرایط در پزشکی تکاملی عدم انطباق فرگشتی (Evolutionary Mismatch) نام دارد. سیستم دفاعی بدن برای هزاران سال آموخته بود با انواع کرم های روده ای، باکتری های دامی و آلودگی های مداوم محیط دست وپنجه نرم کند. در شهرهای مدرن امروز، دسترسی به آب لوله کشی تمیز، ضدعفونی نماینده ها و آنتی بیوتیک ها تمام آن دشمنان تاریخی را از بین برده است.
وقتی سلول های دفاعی مسلح حریف بیرونی پیدا نمی نمایند، به دلیل شباهت ساختار پروتئین ها، دچار خطای تشخیص می شوند. پوشش چربی محافظت نماینده از تارهای عصبی در مغز و نخاع یا همان غلاف میلین (Myelin Sheath)، از نظر توالی اسیدهای آمینه به پروتئین های باکتری های باستانی شباهت دارد. لنفوسیت ها این بافت مهم بدن را به اشتباه یک پاتوژن مهاجم می بینند و به آن آسیب می زنند. این پدیده شباهت ساختار آنتی ژن ها با پروتئین های خودی (تقلید مولکولی) نامیده می گردد که ریشه مستقیم خودایمنی است.
تفاوت شیوع بیماری های خودایمنی در سراسر دنیا
آنالیز های ژنتیکی استخوان ها به دانشمندان نشان داد که چرا نقشه های بیماری های خودایمنی در قاره های مختلف یکسان نیست. هر جمعیت باستانی بر اساس محیط زندگی و پاتوژن های بومی خود، سپر دفاعی خاصی ساخته است. کشاورزان بومی جنوب اروپا که هزاره ها در روستاهای متراکم کشاورزی زیسته اند، با ویروس ها و میکروب های متفاوتی درگیر بوده اند و به همین خاطر امروزه بیشتر با بیماری هایی چون روماتیسم مفصلی یا آرتریت روماتوئید (Rheumatoid Arthritis) روبرو می شوند تا ام اس.
| شاخص مقایسه | جمعیت شمال و شمال غرب اروپا | جمعیت حوزه جنوب اروپا و مدیترانه |
|---|---|---|
| منشأ باستانی عمده | گله داران و چوپانان استپ یامنایا (عصر برنز) | کشاورزان اولیه آناتولی و نوسنگی |
| فشار پاتوژن در گذشته | عفونت های باکتریایی و انگلی دام های اهلی | تراکم جمعیتی روستاها و بیماری های همه گیر شهری |
| واریانت دفاعی غالب | الل HLA-DRB1*15:01 با واکنش التهابی تهاجمی | سایر الل های تنظیمی ایمنی برای زندگی متراکم |
| بیماری خودایمنی شایع تر | مولتیپل اسکلروزیس (ام اس) | آرتریت روماتوئید و بعضی اختلالات روده ای |
در مقابل، بومیان قاره آفریقا، ساکنان شرق آسیا و بومیان استرالیا که پیشینه پیوند تباری با این چوپانان اوراسیایی را ندارند، بسیار کمتر از بیماری ام اس آسیب می بینند. برای مثال، فراوانی آلل پرخطر یامنایا در بومیان آسیای شرقی بسیار نادر است، بنابراین نرخ ام اس در کشورهایی مثل ژاپن و چین همیشه در کف جدول دنیای به جای مانده است. این داده ها فرضیه های تفاوت نژادی مبهم را کنار می زند و اثبات می نماید هر بیماری زمینه ای، در اصل بهایی برای بقای نیاکان در جغرافیایی خاص بوده است.
نقش عوامل محرک مدرن در فعال سازی ژن های کهن
داشتن ژن های کهن استپ به این معنی نیست که فرد حتماً بیمار می گردد، بلکه بستر بیولوژیکی را برای آسیب پذیری مهیا می سازد. ژنتیک سلاح را پر می نماید، اما عوامل محیطی امروزی ماشه را می کشند. یکی از محرک های اصلی، ویروس اپشتین بار (Epstein-Barr Virus) است؛ این عفونت رایج دوران جوانی پروتئین هایی فراوری می نماید که واکنش اشتباه سلول های دارنده ژن یامنایا را دوچندان فعال می سازد.
عوامل دیگری همانند کمبود ویتامین دی به دلیل دوری از آفتاب، استعمال دخانیات، چاقی در دوره بلوغ و برهم خوردن تعادل باکتری های مفید دستگاه گوارش یا میکروبیوم (Microbiome) نیز فرایند بیماری را تسریع می نمایند. ژن های مردم اسکاندیناوی طی صد سال گذشته دگرگون نشده، ولی در اثر سبک زندگی آپارتمان نشینی و رژیم های غذایی فرآوری شده، سیستم ایمنی آنها بیشتر از هر زمان دیگر پیغام های اشتباه دریافت می نماید و غلاف تارهای اعصاب را از بین می برد.
امیدهای تازه در پزشکی فردمحور و مهار هوشمند سیستم ایمنی
شناخت این ردپای پنج هزار ساله، شیوه نگرش محققان به درمان اختلالات سیستم ایمنی را دگرگون می نماید. داروهای سنتی اغلب با متوقف کردن کل گلبول های سفید کار می کردند که این امر بدن بیمار را بی پناه می گذاشت و راه را برای انواع عفونت های فرصت طلب باز می کرد. امروز مشخص شده که گلبول های سفید این بیماران دچار ضعف ذاتی نیستند، بلکه پاسخی بسیار کارآمد را که متعلق به دنیا دیگری است در بستری اشتباه نشان می دهند.
بر همین اساس، پزشکی فردمحور (Personalized Medicine) به جای سرکوب کورکل سیستم دفاعی، در پی هدف گیری گیرنده های خاص است. متخصصان کوشش دارند گیرنده های ناشی از الل HLA-DRB1*15:01 را بدون آسیب زدن به بقیه سیستم دفاعی بازتنظیم نمایند یا ارتباط آن ها را با پروتئین های بافت میلین بپوشانند. بیماری ام اس نتیجه نقصی تصادفی در خلقت نیست، بلکه بهای گزافی است که انسان برای نجات یافتن در دنیا سخت گذشته داده و پزشکی نوین در حال مهار دقیق این میراث باستانی است.
نوشته های مشابه: ???? همه نوشته های پرونده نگاه ژرف به پزشکی و سلامت خبرنگاران